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应用研究
关于非典型肺炎发病机理和治疗方案的讨论
Date: 2017-07-20 16:07:28
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会
主任委员：杨鸿智
2003年6月1日
主任委员：杨鸿智
2003年6月1日
摘要：
非典是由冠状病毒引起的疾病。冠状病毒除损害T淋巴细胞外还损害单核巨噬细胞。肝脏的单核—巨噬细胞又叫枯否氏细胞，它的一个重要作用是消除由门脉血运来的肠道的内毒素，如果枯否氏细胞大量受损，肠道内毒素可经门脉入肝再入大循环，造成全身的内毒素血症。但是内毒素也可以另经胸道管直接进入肺部，引起肺部的破坏。这是非典首先发病在肺部的原因。由于非典临床症状是由内毒素引起，而内毒素可以引起全身多个器官破坏，故非典最后以多脏器功能衰竭为死亡原因。因为此内毒素不是外部入侵的细胞带来，而是肠道内毒素的移位造成，故又成为“肠源性内毒素血症”。非典的临床表现主要是内毒素血症的表现，对非典的治疗也应该以治疗内毒素血症为主。治疗方法除对症治疗外还应该采取以系统理论为指导的中枢抑制疗法。另外，促进单核巨噬细胞和受损器官组织细胞的生长是治疗的关键。谷氨酰胺和叶酸是DNA复制的主要原料，所以这两种药应是治疗非典的临床一线药品。病毒引起的细胞凋亡和内毒素引起的炎症介质的混沌运动在临床上就表现为“反应过度”。以系统理论为根据的中枢抑制疗法是解决反应过度问题的方法。
病毒是生命的早期型态，在细胞生命出现以后，病毒因为自然环境的变化已经不能独立生存，而只能在新的细胞生命中营寄生生活。经过亿万年的互相适应，病毒与寄主之间已成共生状态。以共生为目的，病毒一般并不希望寄主死亡。临床已经看到，有些寄主细胞不但不死，而且成为永生的癌细胞。一但这个共生关系不能维持的时候，机体就会动用免疫机制将病毒清除。机体清除病毒的方法是：
1.体液免疫 即以B淋巴细胞为基础的抗原抗体反应。这个机制的特点是，对于新的病毒机体没有现成的抗体，抗体的产生需要时间。另外，抗体只能消灭循环血中的病毒，不能消灭已经假如细胞的病毒。
2.细胞免疫 T淋巴细胞可以无选择地杀灭所有受染的细胞，不论这个细胞是否对机体构成损害。
3.细胞凋亡 T淋巴细胞对受染细胞的清除是以细胞凋亡的方式进行的。受染细胞接受T淋巴细胞的信号自行溶解。所以T淋巴细胞又称为细胞毒淋巴细胞，或溶细胞性淋巴细胞。
病毒与免疫系统相互作用的结果有两个：
1.逃避免疫，受染细胞不死亡，机体维持生命，成为带病毒者，或者受染细胞成为癌细胞。
2.受染细胞死亡，机体患病，甚至死亡。
非典病毒是新病毒，所有人都没有相应的抗体。非典病毒进入人体后，人体会产生相应抗体，但需要一段时间。现发现，非典病毒进入体内后，主要侵犯T淋巴细胞，受染T淋巴细胞在凋亡机制作用下大批死亡。T淋巴细胞的死亡不一定立即使人患病或死亡，这还要看人体是否再受其他致病菌的感染，比如爱滋病，现在一些医生认为淋巴细胞的死亡就是非典死亡的原因是不对的。最近关于爱滋病的研究发现，原来认为HTV病毒只侵犯T淋巴细胞，现在发现还侵犯单核—巨噬细胞，这是一个新知识，许多人还不知道，关键难点在于病毒侵犯单核—巨噬细胞这一现象用常规方法无法测出，故长期不为大家所知。非典冠状病毒在许多方面与爱滋病HIV病毒相似，为此，我们推测，非典病毒也侵犯了单核—巨噬细胞并造成单核—巨噬细胞的大量死亡。在人体中，肝和肺是两个单核—巨噬细胞最多的器官，因此，肺和肝是非典病毒的重要侵犯器官。肝脏的单核—巨噬细胞又叫枯否氏细胞，它的一个重要作用是消除由门脉血运来的肠道的内毒素，如果枯否氏细胞大量受损，肠道内毒素可经门脉入肝再入大循环，造成全身的内毒素血症，因为此内毒素不是外部入侵的细胞带来，而是肠道内毒素的移位造成，故又成为“肠源性内毒素血症”。
内毒素血症的一般临床表现是：
1.发热，内毒素（LPS）刺激组织细胞产生白介素I（I—L）、肿瘤坏因子（TNF），这些炎症介质在第三脑室的视上窝处，通过一系列生化反应，使血脑屏障内侧生成前列腺素E2（PGE2）、PGE2作用于下丘脑体温调节中枢引起发热。
2.白血球减少→贴壁效应→游出血管外
3.内脏出血→施瓦茨曼反应（出血坏死）。
以上三个症状都是非典起病时的典型症状，从症状学诊断来看，非典的临床表现符合内毒素血症。内毒素最容易侵犯的器官有三个，即肾脏、肺和心（心内膜）对肾的侵犯人们定为“肝肾综合症”，但对肺、心的侵犯没有特殊的命名。
此次非典首先以肺部体征为主，可能与肺部巨噬细胞同时大量破坏有关，或者与非典病毒的某些尚不为人知的特性有关。由内毒素造成的肺部损害在临床上往往也被称为“炎症”，但这个炎症与由致病微生物直接造成的炎症不同，这是由“炎症介质”造成的肺部组织损伤，为了区别，应该在肺部炎症的前面加上一个定语，现在加上了一个“非典型性”，其本质就是“内毒素性”。
内毒素损害有一个“耐受性”问题，当内毒素将大部分巨噬细胞破坏，炎症介质分泌的数量明显减少时，机体发热、渗出、出血等均停止或减轻。此时患者表现为临床症状明显改善。这个现象叫内毒素的早期耐受。早期耐受的实质是巨噬细胞“全军覆没”的表现，也就是一个“无抵抗状态”。非典病人一般在初期危重症状数天以后病程往往会迅速好转，在没有特异性治疗的情况下，机体自身出现的这个“自愈”现象，临床称之为“自限性”。这个自限性实质是内毒素的早期耐受性的表现。巨噬细胞全军覆没后，造血干细胞会迅速启动制造出新一批巨噬细胞来吞噬内毒素，这时机体与内毒素之间将开始第二次战斗。如果第一次战斗时机体组织损伤不严重，还能经得住第二次战斗的打击，而且第二次新生的巨噬细胞有足够的能力将内毒素清除，那么这时，内毒素引起的破坏将真正结束，这称为内毒素的晚期耐受。这也是疾病真正治愈的表现。机体对内毒素也有一个抗体的反应，早期耐受时，抗体还没有产生，在早期耐受的平静时间里，针对内毒素抗体也已经产生，所以，在晚期耐受中，内毒素抗体也其了重要作用。机体在感染非典病毒的初期没有非典抗体，经过一段时间后会产生抗体，这段时间正是内毒素第一次战斗，机体受损时期，如果在早期耐受之后，非典抗体已经产生，循环血的病毒可以被清除，这对机体的康复是有利的，但是抗体不能清除受染细胞内的病毒，所以，抗体的产生对战胜本次疾病不起主要作用。如果在内毒素早期耐受后机体组织受损严重，在晚期耐受之前不能得到适当的恢复，无法经受晚期耐受的打击，那么在晚期耐受该出现时，实际上表现为疾病突然加重并往往不治而亡。因此在两次耐受之间的平静期如何加强受损组织的再生，是重症非典治疗的关键。非典治疗应注意：
1.直接针对病毒的治疗不起主要作用。
2.治疗应主要针对内毒素。
3.第一次打击后迅速支持受损组织的再生，是避免第二次打击的关键。
内毒素对机体的损害是无选择的，因此一般结果是多脏器功能衰竭。因此，非典的临床表现实质上最终是多脏器功能衰竭，非典治疗也就是针对多脏器功能衰竭的治疗。现在对多脏器功能衰竭的认识还不统一，这也是治疗不力的原因。但是把内毒素做为多脏器功能衰竭的原因已得到越来越多人的支持。
治疗方案：
1.直接抑制内毒素：激素、过氧化氢。
3.第一次打击后迅速支持受损组织的再生，是避免第二次打击的关键。
内毒素对机体的损害是无选择的，因此一般结果是多脏器功能衰竭。因此，非典的临床表现实质上最终是多脏器功能衰竭，非典治疗也就是针对多脏器功能衰竭的治疗。现在对多脏器功能衰竭的认识还不统一，这也是治疗不力的原因。但是把内毒素做为多脏器功能衰竭的原因已得到越来越多人的支持。
治疗方案：
1.直接抑制内毒素：激素、过氧化氢。
2.重建肠屏障，阻断内毒素入血：负墒疗法：谷氨酰胺，叶酸
3.重建单核巨噬细胞（枯否细胞）：负墒疗法：谷氨酰胺，叶酸
4.终止炎症介质的混沌运动：混沌边缘疗法（中枢抑制疗法）；人工冬眠疗法。
5.吸氧，因肺组织的破坏吸氧效果往往不好，可采取血管内给氧。
6.支持组织重建，负墒疗法。
关于几个问题的讨论
一、抗菌素的使用
3.重建单核巨噬细胞（枯否细胞）：负墒疗法：谷氨酰胺，叶酸
4.终止炎症介质的混沌运动：混沌边缘疗法（中枢抑制疗法）；人工冬眠疗法。
5.吸氧，因肺组织的破坏吸氧效果往往不好，可采取血管内给氧。
6.支持组织重建，负墒疗法。
关于几个问题的讨论
一、抗菌素的使用
非典由病毒引起，临床表现主要是由内毒素引起，细菌感染是在机体免疫下降后产生的次生结果，所以抗菌素在治疗中不起主要作用。另外还需要注意的是：
1.抗菌素对病毒和内毒素均无效。
2.革兰氏阴性杆菌的死亡，可使血中内毒素的含量增加10---2000倍。
二、反应过度问题
在非典中真正致患者发病和死亡的事情是机体受染细胞的自我凋亡，这在专业中被称为免疫过度或反应过度，这件事已受到医学界的重视。针对免疫过度的治疗，当然是要进行免疫抑制，所以激素是治疗非典的主要手段，但单纯的激素尚不能到有效的抑制，我们采取中枢抑制疗法能达到更有效的“免疫抑制”，因为在总体反应过度中除免疫细胞诱导的细胞凋亡之外，还有由内毒素引发的大量炎症介质所造成的组织细胞炎性坏死过程，这个过程是一种混沌运动，用中枢抑制手段可以及时有效的终止。
三、营养支持问题
非典的临床治疗主要是内毒素的治疗。促进单核巨噬细胞和受损器官组织细胞的生长是治疗的关键。谷氨酰胺和叶酸是DNA复制的主要原料，所以这两种药应是治疗非典的临床一线药品。现在已经有专家注意到谷氨酰胺的营养作用，并建议在非典治疗中应用，我们这里强调的是这个药的治疗作用。
四、中枢抑制问题
任何复杂系统中都有一个中枢调节系统以负反馈方式保证系统功能的正常运行。当系统处于危机状态时，原有的负反馈调节往往失去作用，必须通过子系统正反馈相互作用在新的条件下重建新的平衡。现在的问题是原有的负反馈调节继续发挥作用使子系统正反馈相互作用不能有效进行。这时就需要采取中枢抑制方法停止原有的负反馈调节使子系统正反馈相互作有效进行。患病机体内发生的炎症介质的混沌运动是致炎因子与机体负反馈调节机制相互作用的结果，停止负反馈调节是停止炎症介质混沌运动的最好方法。此次抗非典采取的隔离措施之所以有效，正是实践了系统科学中的这个中枢抑制方法。只不过这个“中枢抑制”是“国家”这个系统自己自动采取的，而在对于疾病的治疗中“机体”这个系统将被动地接受医生给予的治疗。
五、病毒与内毒素的关系
病毒是引起非典的最初原因，但是当医生面对非典时实际上面对的是内毒素的问题。由内毒素所引起的炎症介质的混沌运动已经使一系列炎症介质在相互作用的关系下组成一个复杂系统，这个复杂系统具有自组织性和稳定性。它与病毒之间具有相对独立性。即使病毒因素去掉，内毒素因素还是存在。现代医学习惯于直接的线性因果关系，认为既然非典是由病毒引起，那么非典的临床症状一定是由病毒直接引起的，所以，只要消灭了病毒，这些临床症状就会消失。可是，对于一个像生命这样的复杂系统，它对一个外界刺激都是经过一系列复杂相互作用之后做出的，这个复杂相互作用是长程关联，最后结果与最初原因之间已经越过了许多环节。就像非典一样，进来的是病毒，可是表现的却是内读素。在流行病学研究中应该把病毒作为主要对象，而在临床治疗中却应该把内毒素作为主要对象，这是这次对抗非典危机时应该注意的问题。
六、肺部损伤和多脏器功能衰竭
非典病毒入血后造成全身免疫细胞的凋亡（不只是肺局部）。肠道免疫细胞的凋亡使肠道免疫屏障破坏，肠道内毒素可以穿肠入血经门脉入肝。但是也可以经胸道管直接进入肺部，引起肺部的破坏。这是非典首先发病在肺部的原因，由于非典临床症状是由内毒素引起，而内毒素可以引起全身多个器官破坏，故非典最后以多脏器功能衰竭为死亡原因。
1.抗菌素对病毒和内毒素均无效。
2.革兰氏阴性杆菌的死亡，可使血中内毒素的含量增加10---2000倍。
二、反应过度问题
在非典中真正致患者发病和死亡的事情是机体受染细胞的自我凋亡，这在专业中被称为免疫过度或反应过度，这件事已受到医学界的重视。针对免疫过度的治疗，当然是要进行免疫抑制，所以激素是治疗非典的主要手段，但单纯的激素尚不能到有效的抑制，我们采取中枢抑制疗法能达到更有效的“免疫抑制”，因为在总体反应过度中除免疫细胞诱导的细胞凋亡之外，还有由内毒素引发的大量炎症介质所造成的组织细胞炎性坏死过程，这个过程是一种混沌运动，用中枢抑制手段可以及时有效的终止。
三、营养支持问题
非典的临床治疗主要是内毒素的治疗。促进单核巨噬细胞和受损器官组织细胞的生长是治疗的关键。谷氨酰胺和叶酸是DNA复制的主要原料，所以这两种药应是治疗非典的临床一线药品。现在已经有专家注意到谷氨酰胺的营养作用，并建议在非典治疗中应用，我们这里强调的是这个药的治疗作用。
四、中枢抑制问题
任何复杂系统中都有一个中枢调节系统以负反馈方式保证系统功能的正常运行。当系统处于危机状态时，原有的负反馈调节往往失去作用，必须通过子系统正反馈相互作用在新的条件下重建新的平衡。现在的问题是原有的负反馈调节继续发挥作用使子系统正反馈相互作用不能有效进行。这时就需要采取中枢抑制方法停止原有的负反馈调节使子系统正反馈相互作有效进行。患病机体内发生的炎症介质的混沌运动是致炎因子与机体负反馈调节机制相互作用的结果，停止负反馈调节是停止炎症介质混沌运动的最好方法。此次抗非典采取的隔离措施之所以有效，正是实践了系统科学中的这个中枢抑制方法。只不过这个“中枢抑制”是“国家”这个系统自己自动采取的，而在对于疾病的治疗中“机体”这个系统将被动地接受医生给予的治疗。
五、病毒与内毒素的关系
病毒是引起非典的最初原因，但是当医生面对非典时实际上面对的是内毒素的问题。由内毒素所引起的炎症介质的混沌运动已经使一系列炎症介质在相互作用的关系下组成一个复杂系统，这个复杂系统具有自组织性和稳定性。它与病毒之间具有相对独立性。即使病毒因素去掉，内毒素因素还是存在。现代医学习惯于直接的线性因果关系，认为既然非典是由病毒引起，那么非典的临床症状一定是由病毒直接引起的，所以，只要消灭了病毒，这些临床症状就会消失。可是，对于一个像生命这样的复杂系统，它对一个外界刺激都是经过一系列复杂相互作用之后做出的，这个复杂相互作用是长程关联，最后结果与最初原因之间已经越过了许多环节。就像非典一样，进来的是病毒，可是表现的却是内读素。在流行病学研究中应该把病毒作为主要对象，而在临床治疗中却应该把内毒素作为主要对象，这是这次对抗非典危机时应该注意的问题。
六、肺部损伤和多脏器功能衰竭
非典病毒入血后造成全身免疫细胞的凋亡（不只是肺局部）。肠道免疫细胞的凋亡使肠道免疫屏障破坏，肠道内毒素可以穿肠入血经门脉入肝。但是也可以经胸道管直接进入肺部，引起肺部的破坏。这是非典首先发病在肺部的原因，由于非典临床症状是由内毒素引起，而内毒素可以引起全身多个器官破坏，故非典最后以多脏器功能衰竭为死亡原因。
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