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创伤后内毒素血症发病机理研究获突破
2017-07-20 11:42:33
张献怀
解放军304医院姚咏明研究员主持进行的《创伤后内毒素增敏效应及机制的研究》，首次提出“内毒素增敏假说”，从分子和基因水平揭示了内毒素增敏系统——脂多糖结合蛋白（LBP）和脂多糖受体（CD14）在严重创伤后内毒素血症诱发多器官损害中的作用，并在国内外首先报道了应用重组杀菌／通透性增加蛋白（BPI）能有效抑制多种组织LBP／CD14基因表达的上调和机体过度炎症反应，降低多个器官对内毒素损害的敏感性，防止脏器功能障碍的发生与发展。揭示创伤后内毒素血症发病机理，探寻临床防治办法是当代医学界亟待解决的重要课题。这一成果日前获军队科技进步二等奖。
近年来，体外观察发现，内毒素的许多生物学效应可能是通过其增敏系统的作用来实现的，但对其体内的作用涉及甚少。姚咏明在盛志勇院士指导下，选择内毒素及其增敏系统在体内的分子作用机制为突破口，采用包括休克、烧伤、肠缺血再灌注损伤、高速枪弹伤等多种动物创伤模型，并结合严重多发伤、烧伤临床病例的前瞻性研究，系统观察创伤后内毒素血症的发病过程及内毒素增敏系统的变化规律，从不同层次、多个侧面探讨了创伤后内毒素的致病机理。他们在系列动物实验中发现，严重创伤休克、烫伤打击均可导致重要脏器LBP／CD14表达显著增强，其改变与肠源性内毒素血症密切相关。在与人类相似的灵长类动物狒狒低血容量＿创伤性休克模型中也观察到，休克打击后2～3天，血中LBP／CD14水平呈持续性增高，早期应用具有抗内毒素及杀菌双重作用的BPI治疗，可防止肠道细菌／内毒素移位，并不同程度地抑制体内LBP／CD14合成和释放。病理形态学检查显示治疗组休克后多脏器损害减轻，死亡率比对照组明显降低。临床观察也显示，严重多发伤病人血浆LBP含量显著升高，且循环内毒素与LBP水平呈显著正相关；大面积重度烧伤早期sCD14含量改变不明显，伤后第7天则明显升高，且一直持续至伤后第三周。动物实验和临床观察都证明，肠源性内毒素经上调的LBP／CD14介导刺激机体产生细胞因子等炎症介质，在创伤后多器官功能损害中发挥了重要作用。动态临测血清sCD14的改变，对MODS的发病过程具有一定的预警意义。
据此，他提出内毒素增敏假说：创伤、烧伤、休克等应激状态一方面引起机体LBP／CD14表达上调，使机体对内毒素的敏感性增高。另一方面，组织内毒素通过表达上调的LBP／CD14激活多种炎症细胞，释放炎症细胞因子，从而在内毒素——LBP／CD14——炎症介质之间形成一正反馈环，致使炎症反应不断放大、加重、最导致全身失控炎症反应和MODS。
这一理论在第7届维也纳休克论坛和第27届美国危重病急救医学年会上报告后，受到国际同行的高度评价，认为该假说丰富和发展了脓毒症和MODS的理论体系，为早期防治开辟了新的途径，具有导向性的作用。
2002年07月10日《解放军医学信息》
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