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内毒素增敏与创伤后多器官损害密切相关
2017-07-20 11:14:09
本报讯 （驻地记者张献怀）解放军304医院姚咏明研究员提出“内毒素增敏假说”，从分子和基因水平揭示了内毒素增敏系统——脂多糖结合蛋白（LBP）和脂多糖受体（CD14），在严重创伤后内毒素血症诱发多器官损害(MODS)中的作用，并提出，应用重组杀菌/通透性增加蛋白（BPI）能有效抑制多种组织LBP/CD14基因表达的上调和机体过度炎症反应，降低多个器官对内毒素损害的敏感性，防止脏器功能障碍的发生和发展。这一成果对提高创（战、烧）伤后感染并发症的救治水平具有重要的理论意义和临床指导意义，日前获军队科技进步二等奖。
近年来，一些体外观察发现，内毒素的许多生物学效应可能是通过其增敏系统的作用来实现的，但对其在体内的作用涉及甚少。姚咏明在盛志勇院士指导下，选择内毒素及其增敏系统在体内的分子作用机制为突破口。他们在系列动物实验中发现，严重创伤休克、烫伤打击均可导致重要脏器LBP/CD14表达显著增强，其改变与肠源性内毒素血症密切相关。在与人类相似的灵长类动物——狒狒低血容量－创伤性休克模型中也观察到，休克打击后48小时和72小时，血浆中LBP水平均值分别为22.18 mg/L、30.66 mg/L，显著高于伤前值3.88 mg/L(P < 0.01)。早期应用具有抗内毒素及杀菌双重作用的BPI治疗，可防止肠道细菌/内毒素移位，并不同程度地抑制体内LBP/CD14合成和释放。
研究者通过对14例严重多发伤病人和22名对照组健康人的临床观察，发现严重多发伤病人血浆LBP含量伤后第1天即明显增多，并呈持续上升趋势，与对照组（4.71±1.59 mg/L）比较，伤后第3、7天LBP含量分别为(12.37±3.19) mg/L、(15.02±4.86) mg/L，呈显著性升高，且循环内毒素与LBP水平呈显著正相关，表明急性损伤后，早期内毒素血症对体内LBP的产生有重要影响。另外，22例大面积重度烧伤患者的临床资料也显示，大面积重度烧伤早期sCD14含量改变不明显，伤后第7天则明显升高（8.82±2.41 mg/L与3.93±0.31 mg/L，P< 0.01）,且一直持续至伤后第3周（10.66±5.48 mg/L）,MODS组sCD14水平均值显著高于非MODS组（10.87 mg/L对6.05 mg/L，P< 0.05）。随sCD14水平的不断上升，患者MODS的发病率和病死率也逐渐增高，当其值超过9.00 mg/L时，5例患者中有4例发生MODS，其中3例死亡。
动物实验和临床观察都证明，肠源性内毒素经上调的LBP/CD14介导刺激机体产生细胞因子等炎症介质，在创伤后多器官功能损害中发挥了重要作用。动态监测血清sCD14的改变，对MODS的发病过程具有一定的预警意义。据此，姚咏明提出内毒素增敏假说：创伤、烧伤、休克等应激状态一方面引起机体LBP/CD14表达上调，使机体对内毒素的敏感性增高；另一方面，组织内毒素通过表达上调的LBP/CD14激活多种炎症细胞，释放炎症细胞因子，从而在内毒素－LBP/CD14－炎症介质之间形成一正反馈环，致使炎症反应不断放大、加重，最终导致全身失控炎症反应和MODS。
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