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浅谈血浆内毒素测定的临床意义
Date: 2017-07-20 15:23:30
中日友好医院临研所 许世清
内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁结构中的类脂多糖体（脂多糖），此种脂多糖经细菌胞壁合成后被转运到细胞表面构成胞壁外膜的组成成分，在细菌死亡溶溃后从细胞结构中释放出来。内毒素及其活性中心（类脂A）对宿主具有 多种毒害作用，例如内毒素使实验动物产生发热、影响白细胞、施瓦兹曼（Shwartzman）反应、激活补体和凝血系统及降低血压等毒性作用，从而造成组织损伤并与许多临床病象有密切关系。另一方面它又可发挥诸多对机体有益的生物学活性，适量的内毒素可增强机体非特异性免疫的作用，能够抗感染、抗辐射，并能增强网状内皮细胞的活力，并具有使肿瘤坏死消退的活性。
革兰氏阴性菌败血症是住院病人死亡的重要原因。很多实验材料证明革兰氏阴性菌释放的内毒素是造成革兰氏阴性菌败血症的真正原因。通常小剂量内毒素进入血液后，立即遭到机体自卫系统网状内皮细胞、血中的酯酶及中性粒细胞的吞噬或降解，迅速自血中消失，故心脏、血管及其它器官不受损害，不出现症状。大多数的内毒素是被网状内皮细胞所消灭的。但若体质衰弱、感染严重未及时控制，或感染以外的原因，致使内毒素大量积聚于血液中，超过机体各自卫系统的清除能力，则可导致不同程度的内毒素血症。
近年来国内外报道革兰氏阴性菌感染有逐年增加的趋势，故快速诊断革兰氏阴性细菌所致的败血症和内毒素血症已被越来越重视。但现有的细菌学检查需时间较长，且由于抗生素的广泛应用使培养阳性率降低。现在更多的报道已阐明内毒素血症可存在于无菌血症的各种情况，如网状内皮系统功能障碍；肠道粘膜损伤；局部阴性细菌感染；污染大量内毒素的注射药品、输液及输血等。以鲎实验来检测内毒素，能对内毒素血症、革兰氏阴性细菌败血症和革兰氏阴性细菌感染的病人做出早期诊断和治疗。
下面浅谈血浆内毒素测定的临床应用：
一、消化系统疾病的辅助诊断和治疗
1、肝脏疾病：
肝脏是阻止肠道内毒素进入大循环的有效屏障，一旦肝脏功能障碍、肝脏受损后，对内毒素解毒能力大为减弱，内毒素进入血循环并经直接及间接作用引起肝外组织的损伤。
（1）肝炎：
肝炎病人也常并发内毒素血症。甲肝的内毒素血症发生率为58%，平均内毒素浓度为54.71pg/ml。在肝发病后第1、3、5周检测血浆内毒素，内毒素血症发生率分别为79%、37.8%、17.1%，平均值为65.5pg/ml、37.7pg/ml、26.8pg/ml。到第五周时几乎均恢复正常。其发病率和内毒素水平均随着病程的延长而下降，两者与病程均有非常显著的意义（p<0.01）。乙肝的内毒素血症发生率与病理类型有关。有文献报导急性病毒性乙肝内毒素血症发病率占51.9%，随着病情的缓解内毒素水平逐渐下降。慢性活动性乙肝时出现内毒素血症者占53.7%，并且有80%患者持续存在内毒素血症。丙型肝炎中的慢性活动性肝炎内毒素血症发病率最高，但血清丙氨酸转氨酶水平与内毒素血症发生率及含量无明显关系。
内毒素血症与肝炎病情程度有密切关系。重型病毒重性肝炎内毒素血症的发生率可高达92.8%，这些病人较易并发弥漫性血管内凝血（DIC）及肾功能衰竭，死亡率高。根据综合文献报道，肝炎病人发生内毒素血症可能有下几点原因：
a、肝细胞短期内受到大量病毒感染后，可出现一过性的内毒素血症，随着肝细胞的修复而逐渐下降以至恢复正常。当持续受肝炎病毒侵袭时，肝内网状内皮系统功能降低或肝内小叶结构缺陷；肝内外建立起侧枝循环，使内毒素未被肝脏中的枯否氏细胞清除而进入体循环发生内毒素血症。如病变较严重，肝实质出现较严重的碎屑状或桥状坏死，纤维组织增生、广泛侧枝循环的出现从而破坏了肝小叶的完整性，即可出现持续存在的内毒素血症。
b、除上述病理变化以外，肠粘膜的充血，血管通透性增加使得内毒素的吸收增加，肠道菌群的异常改变，以及机体防御能力下降也加重和诱发了严重的内毒素血症。由于内毒素本身又具有直接或间接的生物学作用，从而反馈地加重对肝脏的损伤。
综上所述，内毒素的水平与病毒性肝炎的病情程度有很大关系。检测血浆内毒素水平对判断病情轻重和预后有一定临床意义，也为抗内毒素治疗作为病毒性肝炎的辅助治疗提供了理论基础。
⑵肝硬化：
肝硬化并发内毒素血症十分常见。正常情况下内毒素主要被肝脏的枯否氏细胞所清除。肝硬变后由于枯否细胞清除能力下降或由于肝内组织结构和血流的改变，使内毒素不能与枯否细胞充分接触，门脉高压侧枝循环开放，也使内毒素不能在肝内清除或绕过肝脏而进入体循环。肝硬化患者机体免疫功能下降，调理素、IgM等不足或功能减弱，使进入体循环的内毒素不易及时清除，造成严重的内毒素血症。肝脏可摄取血流中内毒素的80%-90%，故血中内毒素的升高反过来加重了对肝功能和结构损伤。故肝硬变时高内毒素水平可造成肝功能的进一步损害。
2、胆道疾病
内毒素是肠道内大量存在的革兰氏阴性菌细胞壁内的一种脂多糖，正常情况下来自胆汁的胆酸、胆盐及分泌型IgA等能抑制肠内菌群的过度繁殖和内毒素的产生。维持粘膜屏障的完整，阻止内毒素的吸收。梗塞性黄疸时，单核巨噬细胞系统尤其是肝脏Kupffer细胞功能受抑，肠道中胆汁缺失使内毒素池增大，致内毒素血症发生率增高。其原因一方面是梗塞性黄胆病人胆道阻塞使胆汁和胆盐不能排入肠道而逆流入血，造成肝肾器官损害等一系列病理生理变化。另一方面由于胆管阻塞肠道内缺乏胆酸、胆盐和分泌型IgA，使肠道内细菌滋生，内毒素的生成增加，门静脉吸收的内毒素也随之增多。大量的经肠吸收的未经肝脏清除的内毒素加重了肝脏及其它脏器损害导致肝性脑病、急性肾衰竭、呼吸衰竭等并发症。内毒素浓度与梗塞性黄疸的程度（血清胆红素）以及持续时间有一定关系，与术后并发症发生率也有密切关系。因此术前检测内毒素对预测术后病情有一定价值。已有报导术后内毒素血症发生率为50-75%。因为内毒素血症是梗塞性黄疸病人术后出现并发症和死亡的一个重要原因，所以对梗黄病人进行围手术期血浆内毒素检测有助于引导治疗，降低阻黄病人围手术期并发症和死亡的发生率。据个别报导，胆石症伴胆囊炎的内毒素血症的发生率为78%，化脓性胆管炎为20%。
3、急性胰腺炎
有文献报导，急性胰腺炎的轻重程度与血浆内毒素水平呈正相关。急性胰腺炎，肠道推动力下降，肠道细菌过度繁殖，肠粘膜屏障功能损害，加血浆内毒素水平增。内毒素还可以诱导巨噬细胞大量分泌肿瘤坏死因子，肿瘤坏死因子是内毒素介导的休克和组织损害的关键介质。急性胰腺炎并发内毒素血症较为常见，约占66%。值得注意的是死亡病例生前均并发内毒素血症且持续存在直至死亡。因此急性胰腺炎早期测定血浆内毒素有助于判断疾病的严重程度，指导治疗。
4、溃疡性结肠炎
有关该病的报导意见不一，多数认为此病的内毒素血症的发病率甚高，有高达100%者。其原因是由于中毒性结肠的血液循环加快，因而内毒素的吸收也相应增加。但也有个别报道该病内毒素血症的阳性率仅为25%者。
二 细菌性感染的辅助诊断、治疗和预后判断
⑴、全身性细菌感染：全身性细菌感染主要见于败血症。革兰氏阴性细菌性败血症尤常并发内毒素血症。这种败血症较常见的致病菌为沙门氏菌属、脑膜炎双球菌属及拟杆菌属。这些致病菌多通过泌尿道、肠道、胆道及呼吸道而引起感染，也可通过外伤、外科手术、导管检查或留置，以及器械操作等途径而进入血液，并大量繁殖引起败血症，从而造成内毒素血症。另外一些低致病力、长期以来未予以重视的细菌，如大肠杆菌、克雷伯氏菌、产气杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌和绿浓杆菌它们可导致泌尿系统感染、呼吸系统感染和伤口感染引起败血症。上述各类感染的患者多伴有免疫功能降低，尤其是体液免疫功能低下。因此免疫防御和治疗非常重要。对患者进行血浆内毒素测定，可以指导治疗，及时控制感染。
例如细菌性脑膜炎发病急，因此寻求一个快速、简便、可靠的检测病原方法，是临床抢救病人，提供特异抗菌药物治疗的重要依据。迄今多家报道一致认为鲎试验检测脑脊液中内毒素，是诊断革兰氏阴性细菌脑膜炎的一个快速、可靠、敏感的方法。其理由是：一脑脊液中不存在鲎凝胶反应的抑制物，故标本不需理化处理。而且，脑脊液中的内毒素不致被网状内皮系统快速清除，而循环中的内毒素亦不能通过血脑屏障。二鲎试验的阳性率很少受治疗用抗菌素的影响。Terry L Dwelle等人对1530各脑脊液样品进行内毒素测定，阳性结果总正确率为86%。他们认为鲎试剂微量凝固法对诊断革兰氏阴性菌脑膜炎很有使用价值。
⑵、局部性细菌感染：局部性细菌感染造成内毒素血症的有肺炎、胆囊炎、烧伤合并感染、穿孔性腹膜炎、化脓性胆管炎、肝脓肿、肾盂炎、卵巢囊肿扭转伴尿路感染、肠结核及肺结核伴绿浓杆菌感染、非特异性出血性小肠炎及肾周围炎等。其致病菌多为革兰氏阴性杆菌。对尿液进行内毒素测定可成功地检出革兰氏阴性细菌菌尿症，也可检出厌氧性性阴性杆菌菌尿症且方法简便、快速，结果误差小。
三、原因不明的发热
内毒素是一个强力的热源物质，每毫升血液中达皮克级的内毒素就能使人发烧。免疫低下儿童发烧在诊断和治疗上一直存在问题。Ada Hass等人对一些检查不出菌血症和临床感染的发烧的免疫低下儿童，作了内毒素检查，其结果是所有发烧儿童在发烧期间内毒素水平均高于正常儿童水平，发烧恢复后内毒素含量都降致正常水平。这与Harris等人对成年人进行的类似研究的结果一致。因此，内毒素血症可能是免疫低下患者原因不明发烧的因素之一。因而血浆内毒素的检测可以发现隐蔽的易被忽略的感染。
Sander J.H. van Deventer等人对473个连续发烧的病人进行血浆内毒素测定。其实验结果表明，内毒素血症是临床上预测革兰氏阴性菌败血症到来的有用指标（正预测值为48%），而没有内毒素血症就可以完全排除发生败血症的可能（负预测值为99%）。
鲎试验检测血液标本的结果除应结合临床表现、其他相应的实验室检查等有关资料进行分析外，尚应考虑患者是否存在革兰氏阴性细菌感染、机体防御和免疫功能、特别是网状内皮系统的功能状态、肠壁的完整性与通透性，以及鲎试验的实验条件、操作方法等进行综合分析以至得到客观的判断。
四、我院临床病人进行血浆内毒素测定的情况
98-99年我们用EDS-98内毒素测定仪对我院62名患者采用鲎试验方法测定血浆内毒素。同期正常体检者33例作为对照组，结果分析如下：在27名肝病患者中肝硬化的阳性率为100%。肝硬化患者内毒素水平明显高于对照组。肝硬化晚期时，血浆内毒素水平很高。乙肝的阳性率为88.89%,与对照组比较明显升高，随着病情的缓解内毒素水平逐渐降低。10名发热病人的阳性率为70%。10名肺部感染的病人血浆内毒素均高于对照组，阳性率100%。另外有肝癌、戊肝、黄疸、胰腺占位、菌血症休克、膀胱炎和急性胰腺炎的患者均检出内毒素血症，但由于例数太少无法统计。通过对7位病人治疗前后内毒素水平的测定可以看出，疗效好的病人内毒素水平明显降低，例如一位肺炎病人刚入院时血浆内毒素测定值为5.83EU/ml，高出正常人10倍，（正常人血浆内毒素低于0.1EU/ml），经治疗后连续测定两次内毒素水平都正常。一位乙肝患者入院时血浆内毒素测定值为14.85EU/ml,高于正常人150倍，经过一段时间的治疗，内毒素水平降到接近正常范围，其临床症状也大大缓解。故血浆内毒素的测定对判断病情程度和预后有一定临床意义。
参考文献：
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